主要结果
DEEPER 是日本多中心随机 II 期试验，两组均使用 mFOLFOXIRI，比较联合西妥昔单抗与联合贝伐珠单抗。原研究以肿瘤退缩深度（DpR）为主要终点；本次报告延长随访后的无进展生存（PFS）和总生存（OS）（PDF 第 1–2 页）。
总体符合方案集未观察到显著生存差异；左半 RAS/BRAF 野生型亚组出现 PFS 获益信号，OS 尚未达到统计学显著。 全部亚组分析均属探索性，未校正多重比较；这项研究也未按检出 OS 差异设计统计效能（第 2、5 页）。
研究设计与分析集
| 要点 | 内容 |
|---|---|
| 设计 | 多中心、随机、开放标签 II 期；JACCRO CC-13 / jRCTs061180022 |
| 入组 | 2015 年 7 月至 2019 年 6 月，共 359 例 RAS 野生型 mCRC |
| 随机分组 | 西妥昔单抗组 179 例；贝伐珠单抗组 180 例，均联合 mFOLFOXIRI |
| 生存分析集 | 符合方案集（PPS）159 对 162 例，按 DpR 可评价等预设标准形成 |
| 重点亚组 | 左半 RAS/BRAF 野生型：86 对 92 例，共 178 例 |
| 随访 | 计划随访从 3 年延至 5 年；实际中位随访 75.8 个月 |
图 1 展示从随机分组到 PPS、再到分子与部位亚组的筛选。BRAF 状态在部分患者中缺失，各亚组使用各自的实际人数（PDF 第 2 页）。
图 1 · 试验人群与分析集。原文 PDF 第 2 页。
总体生存结果
在总体 RAS 野生型 PPS 中，两组 PFS 和 OS 均未出现统计学显著差异（PDF 第 2 页结果段）。
两组的化疗骨架相同，因此本试验比较的是三药基础上的靶向药选择。
左半RAS/BRAF野生型亚组
| 终点 | 西妥昔单抗组（n=86） | 贝伐珠单抗组（n=92） | HR（95% CI）与 P 值 |
|---|---|---|---|
| 中位 PFS | 14.8 个月 | 11.9 个月 | 0.71（0.52–0.97）；P=.029 |
| 中位 OS | 50.2 个月 | 40.2 个月 | 0.74（0.53–1.05）；P=.091 |
来源：PDF 第 2–4 页，图 2、表 2。HR 以西妥昔单抗组相对贝伐珠单抗组报告。
图 2 展示的就是这 178 例左半 RAS/BRAF 野生型患者。 左图为 PFS，右图为 OS；曲线下方起始风险人数分别为 86 与 92。PFS 在未校正多重性的比较中达到名义统计学显著；OS 的 HR 置信区间跨 1，组间 OS 的 log-rank 检验未达统计学显著。两组中位 OS 数值相差 10 个月。
图 2 · 左半 RAS/BRAF 野生型亚组生存曲线。原文 PDF 第 3 页。
右侧 RAS/BRAF 野生型亚组只有34例（西妥昔单抗19例、贝伐珠单抗15例），附录表 A3 给出的中位 PFS 为 9.7 对14.7个月，HR 2.13（95% CI 1.04–4.37），P=.034，方向不利于西妥昔单抗；OS 为31.6对47.3个月，HR 1.62（0.74–3.54），P=.22。该小样本结果属于未校正多重比较的探索性信号。（PDF第9页）
转移部位与性别亚组
以下分析进一步限定于左半 RAS/BRAF 野生型亚组。
转移部位。 图 3a、c 为肝局限转移：西妥昔单抗对贝伐珠单抗的中位 PFS 为 14.5 对 15.5 个月（P=.44），OS 为 52.2 对 49.9 个月（P=.64），未检出显著差异。图 3b、d 为存在肝外转移的人群：PFS HR 0.66（P=.026），OS HR 0.60（P=.014），方向有利于西妥昔单抗（PDF 第 4 页）。
但转移模式的 OS 交互检验 P=.08，且未校正多重比较。转移模式相关的治疗效应差异仍属探索性（第 5 页）。
图 3 · 转移模式与探索性生存结果。原文 PDF 第 4 页。
性别。 男性患者 OS 为 52.8 对 40.2 个月（HR 0.59，95% CI 0.38–0.91，P=.016），女性未观察到明确优势，交互 P=.05（附录图 A4，PDF 第 13 页）。作者讨论了毒性、剂量强度及 NK 细胞介导 ADCC 的可能解释；这些属于机制假说，未由本试验直接验证（第 5 页）。
肿瘤退缩与安全性
左半 RAS/BRAF 野生型亚组中，DpR 中位数为 59.2% 对 47.5%；表 2 还报告均值 59.6% 对 49.4% 及 Welch 检验 P=.0017。ORR 为 75.6% 对 72.8%（P=.67），R0 切除率为 31.4% 对 22.8%（P=.20），后两项未检出显著差异（PDF 第 4 页）。
表 2 · 左半分子亚组治疗结局。原文 PDF 第 4 页。
作者概括两组3–4级不良事件总体发生情况相近，最终分析未识别新的安全信号（第5页）。但附录表 A4 的具体毒性分布有明显差别：西妥昔单抗对贝伐珠单抗的≥3级痤疮样皮疹为 13.1%对0%，≥3级高血压为 17.7%对33.5%。这些是安全性集175对176例的描述性发生率，左半分子亚组则为86对92例；论文未报告这两项毒性比较的P值。（PDF第10页）
局限与相关研究
这次更新提供了成熟随访下的探索性信号。主要限制包括 OS 统计效能不足、多重亚组比较、部分 BRAF 状态缺失，以及后线治疗与交叉换药对长期生存的影响（PDF 第 5 页）。试验采用优效性比较，等效性、部位交互作用及具体人群的治疗优先顺序仍需专门验证。
以下研究对应原文参考文献，书目信息与链接已核实；尚未在本次逐篇完整精读：
- TRIPLETE 最终分析，Conca 等，JCO，2026（ref. 7）。比较 mFOLFOXIRI 与 mFOLFOX，两组均联合帕尼单抗；其问题是化疗强度，与 DEEPER 的靶向药比较不同。
- ATOM 随机 II 期试验，Oki 等，British Journal of Cancer，2019（ref. 8）。关注初始不可切除结直肠癌肝转移中的靶向药比较。
- CAIRO5 随机 III 期研究，Bond 等，Lancet Oncology，2023（ref. 9）。关注初始不可切除肝转移的系统治疗策略。与 ATOM 的比较重点包括入组条件、治疗骨架与终点。
主图与表格 · 4 张
FIG 1 · PDF 第 2 页
FIG 1. Trial profile. DpR, depth of response; m-FOLFOXIRI, modified 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and irinotecan; PPS, per-protocol set.
FIG 2 · PDF 第 3 页
FIG 2. Progression-free survival and OS in patients with RAS/BRAF wild-type, left-sided, metastatic colorectal cancer. HR, hazard ratio; m-FOLFOXIRI, modified 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and irinotecan; OS, overall survival; PFS, progression-free survival.
FIG 3 · PDF 第 4 页
FIG 3. PFS and OS by liver disease status in patients with RAS/BRAF wild-type, left-sided, metastatic colorectal cancer; (A) PFS in patients with liver-limited disease; (B) PFS in patients with extrahepatic metastatic disease; (C) OS in patients with liver-limited disease; (D) OS in patients with extrahepatic metastatic disease. HR, hazard ratio; m-FOLFOXIRI, modified 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and irinotecan; OS, overall survival; PFS, progression-free survival.
TABLE 2 · PDF 第 4 页
TABLE 2. 治疗结局（DpR/ORR/DCR/R0/PFS/OS）。
完整阅读记录与证据表
文献卡：DEEPER 最终生存分析
- Paper ID：p-0006-art-deeper-final-survival-cetuximab
- 更新日期 / Skill：2026-09-16 / article-read + web-publish（全库解读复核）
- 阅读覆盖：本地PDF13页；本轮重新核对正文第1–5页的研究设计、结果和讨论、第6页相关引文、第7页利益披露及第8–13页全部附录表A1–A4/图A1–A4。已重看全部13个主文/附录图表PNG；独立试验方案及原始个体数据未取得或重分析。
- 人工核对：pending；本次 AI 纠错不改变人工核对状态。
一句话结论
同一 mFOLFOXIRI 骨架上，联合西妥昔单抗对比贝伐珠单抗，总体 RAS 野生型 PPS 未见显著生存差异；左半 RAS/BRAF 野生型亚组出现 PFS 信号，OS 未达显著。亚组比较未校正多重性，仅可作为探索性证据（PDF 第2–5页）。
研究问题与背景
原试验以 DpR 为主要终点，本次延长随访后报告 PFS/OS。两组均采用三药化疗，随机比较的是联合西妥昔单抗与联合贝伐珠单抗的策略。背景治疗定位按作者引言转述，不作为独立核实的当前临床指南（PDF 第1–2页）。
贡献与比较对象
TRIBE（ref.6）为作者讨论中的贝伐珠单抗联合化疗参照；TRIPLETE（ref.7）比较三药与双药，两组均联合帕尼单抗。原文肝局限转移讨论对应 ATOM（ref.8）和 CAIRO5（ref.9）。这几项研究的入组人群、化疗骨架和终点各有不同（第5–6页；TRIPLETE 书目信息与摘要见 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41505697/）。
方法与验证
随机、开放标签 II 期，359例入组（cet 179 / bev 180）；按 DpR 可评价等预设标准形成 PPS（cet 159 / bev 162）；重点左半 RAS/BRAF WT 亚组为 cet 86 / bev 92。中位随访75.8个月。研究未按检出OS差异设计效能；全部亚组探索性且未调整多重性（第2、5页）。
核心证据
| 主张或结果 | 数字、单位与条件 | 来源位置 | 本轮复核 |
|---|---|---|---|
| 总体 RAS WT PPS 未检出显著 PFS/OS 差异 | 159 / 162 例 | 第2页结果段 | 文字复核；优效性比较未显著 |
| 左半 RAS/BRAF WT 亚组 PFS | 14.8 vs 11.9个月；HR 0.71（0.52–0.97），P=.029；86 / 92例 | 第2–4页；图2、表2 | 主图与表格视觉复核；名义显著 |
| 同亚组 OS | 50.2 vs 40.2个月；HR 0.74（0.53–1.05），P=.091 | 图2、表2 | 未达到统计学显著 |
| 同亚组 DpR | 中位59.2% vs 47.5%；均值59.6% vs 49.4%；Welch检验P=.0017 | 表2，第4页 | 数字和行列视觉复核；检验针对均值 |
| ORR 与 R0 切除 | ORR 75.6% vs 72.8%（P=.67）；R0 31.4% vs 22.8%（P=.20） | 表2，第4页 | 未检出显著差异 |
| 左半分子亚组内，肝局限转移 | PFS 14.5 vs 15.5个月（P=.44）；OS 52.2 vs 49.9个月（P=.64） | 图3a/c，第4页 | 探索性比较；未进行等效性检验 |
| 左半分子亚组内，存在肝外转移 | PFS HR 0.66（P=.026）；OS HR 0.60（P=.014） | 图3b/d，第4页；第5页 | 转移模式OS交互P=.08，效应差异未确立 |
| 男性亚组 OS 信号 | 52.8 vs 40.2个月；HR 0.59（0.38–0.91），P=.016；性别交互P=.05 | 第5页；附录图A4，第13页 | 本轮正文及附录图A3/A4视觉核对 |
| 右侧RAS/BRAF WT不利PFS信号 | cet19/bev15；PFS9.7/14.7个月，HR2.13（1.04–4.37），P=.034；OS31.6/47.3个月，HR1.62（0.74–3.54），P=.22 | 第9页表A3 | 已看表；小样本、未校正多重性 |
| 安全性 | 安全集cet175/bev176；≥3级痤疮样皮疹13.1%/0%，高血压17.7%/33.5% | 第5、10页；表A4 | 已看表；描述性发生率，无该两项比较P值，分母为175/176 |
以上顺序均为西妥昔单抗对贝伐珠单抗；人工核对状态仍为待核对。
局限与待解问题
作者明确指出：II期、OS统计效能不足；亚组未校正多重比较；部分BRAF状态缺失；后线治疗与交叉换药可能影响长期生存（第5页）。
AI评价：本研究采用优效性设计，等效性仍需专门检验；亚组间效应差异需依据交互检验。原文转移模式交互P=.08比较肝局限与肝外转移。NK细胞、ADCC、毒性与剂量强度属于作者提出的可能机制，尚待验证。
历次纠错与后续核对
- 图2实际为左半RAS/BRAF野生型亚组（86/92例），此前“总体PPS”标签错误；阅读正文、manifest及图注已同步纠正。
- 已修正TRIPLETE联合药物、肝局限讨论的原始引文及图3a/c定位。表2的主要数字、单位与对应行已由AI视觉复核。
- 原文引文列表位于PDF第6页；各原始试验尚未在本次全文精读。已核实TRIPLETE、ATOM、CAIRO5的题名/书目链接，阅读版可直接跳转。
- 图3c的原图表头将西妥昔组人数标为65，但风险人数首项为21，且表1肝局限人数为21；原图标注存在不一致，保留原图并列为待核对，不自行改图。
- 肝局限中位数的组序已按图3a/c纠正为cet对bev：PFS 14.5/15.5、OS 52.2/49.9个月。
- 本轮已补核全部内嵌附录图表；独立试验方案、数据共享材料和个体数据仍未取得或重分析。正文PPS结果不等于完整随机人群的ITT估计，人工状态保持pending。
2026-09-16全库复核补充
网页原先“右侧未见优势”的概括过于简略，已补出表A3中右侧RAS/BRAF WT亚组的不利PFS信号，并保留小样本、多重比较与交互检验边界。安全性补充表A4具体毒性和175/176分母，避免读者误以为所有毒性相近。核心左半亚组数字、PPS分母、总体阴性与OS未显著结论复核一致。参考文献7的TRIPLETE方案再次按PubMed 41505697摘要核对，两组均联合帕尼单抗；ATOM、CAIRO5本轮仅核对本篇参考文献对应关系，未独立阅读全文。