研究设计与分析人群
IMHOTEP是一项法国15个中心参与的前瞻性、非随机、篮式Ⅱ期试验。本报告为局限、可切除dMMR/MSI结直肠癌队列；主要入组条件包括cT3/T4N0M0或有临床淋巴结受累，以及ECOG体能状态0–1。MMR/MSI由当地免疫组化和PCR检测，协调团队复核结果，未统一进行中央实验室重测。（PDF第2–3页）
方案原定术前给予一疗程帕博利珠单抗，2022年5月修订后允许由研究者决定给予两疗程。用药为400 mg、每6周一次，计划末次术前用药约6周后手术，术后继续治疗至总计约一年。实际术后治疗存在差异：72例疗效人群中，51例接受辅助帕博利珠单抗，17例未接受辅助治疗，4例接受化疗。（PDF第2–3、12–13页）
| 分析集合 | 人数 | 对应问题 |
|---|---|---|
| CRC安全性人群 | 89 | 接受治疗后的不良事件 |
| 实际接受手术者 | 78 | 术后并发症等手术结局 |
| 主要疗效可评估人群 | 72 | 排除未手术和重大偏离方案者后的ypT0N0 |
| 中央病理复核标本 | 67 | 按残存活肿瘤比例评估反应 |
17例未纳入主要疗效分析，其中11例未手术、6例虽手术但有重大偏离。附表A1所列5例死亡均在被排除者中，后续缓解与生存分析使用筛选后的72例人群，安全性覆盖全部89例。（图1、附表A1）
图1 · 入组与分析集合 · PDF第4页。
主要终点：38例达到ypT0N0
主要终点要求原发灶无残存活肿瘤，且淋巴结阴性，即ypT0N0。当地病理评估为38/72例，直接比例为52.8%；贝叶斯模型给出的估计为52.7%，95%可信区间41.4%–63.9%。两者来自同一批观察，只是计算口径不同。（PDF第3–5页、表2）
研究采用Beta(1,1)先验和序贯无效性监测。最终真实pCR率高于50%的后验概率约为68%，该概率回答模型中真实pCR率超过预设50%阈值的可能性。（PDF第3、5、15页）
按部位看，当地ypT0N0为结肠癌35/63例、直肠癌3/9例。该结果分别描述63例结肠癌与9例直肠癌患者的病理反应。
表2 · 病理反应的不同定义与分母 · PDF第5页。
中央复核的67份标本中，43例按0%残存活肿瘤评为完全反应，另7例为1%–10%残存活肿瘤。这个64.2%来自另一套评估和分母，应与主要终点的38/72分开报告。中央原发灶消退评价与ypT0N0分别使用相应的病理定义。（PDF第5页、图2、表2）
图2 · 中央复核的肿瘤消退与淋巴结受累标记 · PDF第5页。
两疗程组的较高pCR率
一疗程组为23/50例（46.0%），两疗程组为15/22例（68.2%）。事后多变量逻辑回归中，两疗程与pCR的关联为OR 5.3，95%CI 1.4–19.8；附图A4给出的P值为0.0125。（PDF第5、15页）
该P值对应事后调整模型。两疗程组的较高pCR率，为术前暴露时间与反应之间的关系提供了研究线索。
附图A4 · pCR的事后多变量分析 · PDF第15页。
随访与围手术期治疗
主要结果报告的中位随访为24.5个月。72例疗效人群共记录5个EFS事件：1例术前进展、3例术后复发、1例非癌症原因死亡；中位EFS尚未达到，24个月OS为98%（95%CI 88%–100%）。上述生存估计对应72例主要疗效集合。（PDF第5–6页、附图A5）
附图A5 · 72例疗效人群的无事件生存 · PDF第16页。
术后治疗按临床选择安排：51例使用帕博利珠单抗，17例不接受辅助治疗，4例接受化疗（PDF第3、7、12–13页）。
安全性与手术结局
89例安全性人群中，67例（75.3%）出现至少一项治疗相关不良事件，14例（15.7%）为≥3级。附表A3列出5例5级不良事件：1例为与帕博利珠单抗相关的致死性重症肌无力，其余4例由作者判定与药物无关。这5例均列在未纳入主要疗效分析的17例中；72例疗效人群随访另报告1例非癌症死亡。报告的5例5级不良事件与疗效集合随访中的死亡分别记录。（PDF第6、12–13页，附表A1、A3）
78例接受手术者中，13例（16.7%）出现至少一项术后并发症，未报告Clavien–Dindo 4–5级并发症。手术并发症与全程治疗相关不良事件使用不同分母；表3分项与附表A4分级存在的内部口径疑点保留在阅读记录。（PDF第6、13页）
表3 · 治疗相关不良事件 · PDF第6页。
局限与待解问题
主要疗效集合排除了17例患者，包括附表A1所列5例死亡，结果受到分析集选择影响。疗程由研究者决定，且与方案修订时间有关；小样本事后模型的区间较宽，累计暴露和等待反应时间的贡献尚待分离。直肠亚组仅9例，部位差异的估计精度有限（图1、附表A1、附图A4）。
术后继续免疫治疗的额外获益、pCR替代长期结局的有效性，以及器官保留策略均需专门研究。少量未手术病例及部分并发症分项存在分母或口径差异，详细问题见阅读记录。研究尚未取得的独立Protocol附件也限制了对方案细节的复核（PDF第3、6–7、12–15页）。
相关研究
IMHOTEP设计论文（2022）可用于追踪初始方案与后续修订；本次仅核查题录和摘要，尚未取得本报告独立Protocol附件。
NICHE-2（NEJM，2024）研究新辅助纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，摘要报告111例疗效人群中75例pCR。两项试验的人群、药物、疗程、病理评估和随访安排不同，比较重点为这些设计差异。本次相关研究核查限题录与摘要。
主图与表格 · 6 张
Figure 1 · PDF 第 4 页
FIG 1. Flowchart. ECOG-PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; dMMR, mismatch repair deficiency; MSI, microsatellite instability; MSS, microsatelite stability; pMMR, proficient MMR (mismatch repair).
Table 2 · PDF 第 5 页
TABLE 2. Pathologic Response in the Efficacy Population Pathological Response Criteria All CRC (N 5 72), No. (%) Colon (n 5 63), No. (%) Rectal (n 5 9), No. (%) pCR (ypT0N0) 38 (52.8) 35 (55.6) 3 (33.3) 1 cycle 23/50 (46.0) 21/45 (46.7) 2/5 (40.0) 2 cycles 15/22 (68.2) 14/18 (77.8) 1/4 (25.0) RVT a pCR (0% RVT) 43 (64.2) 37 (62.7) 6 (75.0) MPR (1%-10% RVT) 7 (10.4) 6 (10.2) 1 (12.5) pPR (11%-49% RVT) 5 (7.5) 5 (8.5) 0 No pR (≥50% RVT) 12 (17.9) 11 (18.6) 1 (12.5) Not done 5 4 1 AJCC-ypTNM stage, 8th edition Stage 0 43 (59.7) 37 (58.7) 6 (66.7) Stage I 9 (12.5) 7 (11.1) 2 (22.2) Stage IIA 9 (12.5) 9 (14.3) 0 Stage IIB 1 (1.4) 1 (1.6) 0 Stage IIC 2 (2.8) 2 (3.2) 0 Stage IIIA 2 (2.8) 2 (3.2) 0 Stage IIIB 2 (2.8) 2 (3.2) 0 Stage IIIC 4 (5.6) 3 (4.8) 1 (11.1) Abbreviations: AJCC, American Joint Committee on Cancer; CRC, colorectal cancer; MPR, major pathologic response; No pR, no pathologic response; pCR, pathologic complete response; pPR, pathologic partial response; RVT, residual viable tumor. a Central pathologic review in 67 patients: colon (n 5 59) and rectal (n 5 8).
Figure 2 · PDF 第 5 页
FIG 2. Pathologic responses among patients with central pathologic review. *Tumor-invaded lymph node status. One * indicates each patient with persitent tumor lymph node invasion. Each bar corresponds to one patient, with respective pathologic response: blue bars for colon cancers, and pink bars for rectal cancers. Horizontal lines: The dark blue line indicates a major pathologic response, considering ≥90% tumor regression as threshold. The yellow line indicates a partial response, considering ≥50% regression as threshold.
Figure A4 · PDF 第 15 页
FIG A4. Multivariate logistic model according to the pCR. Forest plot in surgical patients according to pCR (ypT0N0; N572). Success: ypT0N0; failure: not ypT0N0. The P values are from multivariate logistic analysis. ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; pCR, pathologic complete response.
Figure A5 · PDF 第 16 页
FIG A5. EFS in the efficacy population. EFS, event-free survival.
Table 3 · PDF 第 6 页
TABLE 3. TRAE Patients With at Least One TRAE All Grades TRAE, No. (%) Grade ≥3 TRAE, No. (%) TRAE (n 5 89) 67 (75.3) 14 (15.7) TRAE before surgery (n 5 78) 57 (73.1) 5 (6.4) TRAE after surgery (n 5 78) 67 (85.9) 7 (9.0) Adrenal insufficiency 1 (1.1) 1 (1.1) Abdominal pain 1 (1.1) 1 (1.1) Anorexia 3 (3.4) 0 Arthralgia 12 (13.5) 2 (2.2) Colitis 0 2 (2.2) Diarrhea 7 (7.9) 1 (1.1) DRESS syndrome 0 1 (1.1) Fatigue 19 (21.3) 2 (2.2) Hepatitis 0 3 (3.4) Hyperthyroidism 1 (1.1) 0 Hypothyroidism 7 (7.9) 0 Interstitial pneumonitis 0 0 Myasthenia 0 1 (1.1) Myocarditis 0 0 Nausea 4 (4.5) 0 Pancreatitis 0 1 (1.1) Pruritus 20 (22.5) 0 Rash 3 (3.4) 1 (1.1) Abscess 0 1 (1.1) NOTE. Safety population (n 5 89); patients with surgery (n 5 78). Abbreviations: DRESS, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms; TRAE, treatment-related adverse events.
完整阅读记录与证据表
文献卡：IMHOTEP围手术期帕博利珠单抗
- Paper ID：p-0018-art-efficacy-perioperative-pembrolizumab
- 分析日期：2026-09-21；晨会：2026-09-22。
- Skill：article-read、morning-report、pdf、web-publish。
- 16页来稿全部读取；独立Protocol和Data Sharing Statement未取得。详见本地coverage.md。
- 人工核对状态：pending。
- 完整图表清单：本地figures/README.md，15 PNG；网页选6张。
一句话结论
在这项非随机研究中，短程术前帕博利珠单抗治疗后，局限期dMMR/MSI CRC的72例疗效可评估患者中38例达到ypT0N0；89例安全性人群中发生1例药物相关死亡。
研究问题与背景
研究将PD-1阻断用于适合根治性手术的dMMR/MSI实体瘤；本篇报告CRC队列，问题是能否在一或两疗程术前治疗后获得pCR，以及全程围手术期给药的可行性。本文未提供pMMR/MSS疗效证据。
贡献与比较对象
贡献为15中心的前瞻性实践范围和较短术前暴露；没有标准手术/辅助治疗的同期随机对照。NICHE-2及ATOMIC等研究用于提供跨试验讨论背景；相对疗效和毒性仍需直接比较。
方法与验证
- 成人局限可切除CRC、cT3/T4N0M0或临床N+，当地IHC/PCR确认dMMR/MSI，计划ECOG 0–1；实际存在偏离入选标准者（第2–4页、A1）。
- 帕博利珠单抗400 mg每6周，术前1或2疗程，手术后计划继续至总计9次/约1年；两疗程由方案修订后研究者选择（第2页）。
- 主要终点当地ypT0N0；序贯贝叶斯Beta(1,1)先验，pCR≤50%的后验概率≥90%时可停止无效队列；无对照优效性检验（第3页）。
- 疗效集合72，安全集合89，手术78，中央复核67，必须分别使用（图1、表1–3）。
- 生存采用Kaplan–Meier；EFS含进展/复发/死亡，第二癌种例外；截止2025-02-14（第3页）。
核心证据
| 主张或结果 | 数字、单位、条件 | PDF页/图表 | 依据类型 | 核对状态 |
|---|---|---|---|---|
| 入组与排除 | CRC89；72主要疗效；17排除=11未手术+6手术后重大偏离 | 3–4、12；图1、A1 | 正文/图表 | 已核；摘要81不沿用 |
| 主要pCR | ypT0N0 38/72=52.8%；贝叶斯估计52.7%，95%可信区间41.4–63.9 | 3–5、15；表2、A3 | 正文/图表 | 两种比例分开 |
| 疗程关联 | 23/50 vs15/22；调整OR5.3，95%CI1.4–19.8；P=.0125 | 5、15；表2、A4 | 正文/图表 | 事后非随机关联分析 |
| 中央病理复核 | 43/67 RVT=0；7/67 RVT1–10%；5份未中央复核 | 5；图2、表2 | 正文/图表 | 不替代当地主要终点 |
| 手术及术后治疗 | 72例R0；末次术前给药至手术中位6.4周；51辅助pembro/17无辅助/4化疗 | 3、12–13；A2 | 正文/表格 | 术后路径非随机分配，独立获益待验证 |
| 事件与生存 | 中位随访24.5月；5/72 EFS事件；24月OS98%（88–100） | 5–6、16；A5 | 正文/图表 | 排除安全人群早期死亡，选择性集合 |
| 治疗相关毒性 | 67/89任意级别，14/89≥3级；1例相关致死性重症肌无力 | 6–7、13；表3、A3 | 正文/表格 | 已核，分项疑点另列 |
| 5级AE与随访死亡 | 5例5级AE：1例相关、4例判定无关，均在排除的17例中；72例疗效人群另报告1例非癌症死亡 | 6、12–13；A1、A3 | 正文/表格 | 5级AE与疗效人群随访死亡分别统计；因果判定按作者报告 |
| 术后并发症 | 13/78至少一项，未报告4–5级 | 6、13；A4 | 正文/表格 | 等级人数与事件数混用疑点待核 |
局限
作者明确指出
非随机、没有中央影像基线复核、没有中央MMR/MSI实验测定、随访有限；疗程分析非预设；pCR作为长期替代终点仍不明。作者承认1例药物相关死亡以及较长疗程可能影响毒性。（第7页）
AI推断与理由
排除未手术与偏离者会使主要分析更接近实际完成流程的人，无法代表启动治疗的全队列。辅助治疗不一致使围手术期各阶段贡献难以分离；小样本、多变量模型和非随机疗程分配使OR不宜被解释成确定的剂量反应。中央复核与当地评估的定义和分母不同，结果需分别记录。上述判断来自设计结构，未自行估算因果效应。
待核对问题与后续阅读
原文计数和标注问题完整列于coverage.md；优先补Protocol和病例级病理/安全性口径。2022设计论文及NICHE-2只核查题录/摘要，未标作原文精读。无治疗建议或替代指南结论。