研究问题
Retlirafusp alfa（原名SHR-1701）由抗PD-L1抗体与TGF-β受体Ⅱ的胞外结构域融合而成，同时阻断PD-L1信号并捕获TGF-β。RELIGHT考察它加入CAPOX（卡培他滨、奥沙利铂）后，能否改善HER2阴性晚期胃或胃食管交界部腺癌的一线治疗结局。（正文PDF第1–3页）
这是一项临床疗效试验。它直接回答联合方案相对CAPOX的效果，双靶点各自贡献则留待机制与对照研究进一步分解。
研究设计
| 项目 | 设计 |
|---|---|
| 人群与中心 | 中国64个中心；成人、HER2阴性、不可切除局部晚期或转移性胃/胃食管交界部腺癌，既往未接受晚期系统治疗 |
| 随机与盲法 | 731例按1∶1随机，retlirafusp alfa组365例、安慰剂组366例；双盲、安慰剂对照 |
| 方案 | Retlirafusp alfa 30 mg/kg或安慰剂，每3周一次，联合最多6周期CAPOX；retlirafusp alfa/安慰剂最长2年 |
| 主要终点 | 总生存期（OS），按固定顺序先检验PD-L1 CPS≥5人群，再检验全体随机患者（ITT） |
| 分析人数 | CPS≥5为246 vs 248例，是ITT中的嵌套亚组；安全性为364 vs 366例 |
| 主要截止日期 | 2024年5月20日，预设期中分析；中位随访13.6个月 |
| 补充随访 | 2025年11月10日更新OS亚组分析，列于补表S4 |
随机分层因素为PD-L1 CPS≥5或<5、ECOG体能状态0或1、是否腹膜转移。随机部分前另有6例安全性导入患者，未计入731例。CPS由中心实验室检测；HER2状态由当地判定。（正文第2–3页；补充材料第2–4页）
1. 总体与CPS≥5人群的生存获益
截至2024年5月20日，CPS≥5人群发生242例死亡，ITT发生361例死亡。两项OS检验均达到预设期中显著性标准：对应的单侧边界分别为0.0116和0.0047，观察到的单侧P值均<0.0001。（正文第3–4页）
下表按“retlirafusp alfa＋CAPOX vs 安慰剂＋CAPOX”排列。PFS为盲态独立中心评审（BICR）结果，HR及95%置信区间来自正文的分层分析。
| 人群 | 中位OS，月 | OS HR（95% CI） | 中位PFS，月 | PFS HR（95% CI） |
|---|---|---|---|---|
| CPS≥5，246 vs 248例 | 16.8 vs 10.4 | 0.53（0.40–0.68） | 7.6 vs 5.5 | 0.52（0.42–0.66） |
| ITT，365 vs 366例 | 15.8 vs 11.2 | 0.66（0.53–0.81） | 7.0 vs 5.5 | 0.57（0.48–0.69） |
中位OS的组间差值为6.4个月和4.6个月。HR描述随访期间两组的相对死亡风险；中位数差值描述生存曲线达到50%时的位置差异。（图2）
肿瘤缓解结果与生存方向一致。CPS≥5人群的确认客观缓解率为56.5% vs 32.7%，中位缓解持续时间为10.2 vs 5.1个月；ITT对应为53.4% vs 32.8%、8.5 vs 5.3个月。缓解持续时间分析以达到缓解者为对象。（表2）
2. PD-L1低表达亚组呈现不同结果
CPS≥1且<5的166例患者中，OS点估计倾向联合组，但95%置信区间跨过1；PFS则偏向联合组。CPS<1的69例患者中，OS结果偏向安慰剂组，PFS未见明确改善。以下为同一2024年期中截止日期的探索性亚组分析。（补图S2、S4）
| PD-L1亚组 | 人数，联合 vs 对照 | 中位OS，月 | 分层OS HR（95% CI） | 分层PFS HR（95% CI） |
|---|---|---|---|---|
| CPS≥1且<5 | 88 vs 78 | 16.4 vs 10.3 | 0.69（0.44–1.07） | 0.50（0.33–0.75） |
| CPS<1 | 29 vs 40 | 8.1 vs 12.8 | 2.22（1.13–4.42） | 1.39（0.68–2.83） |
三档CPS的治疗交互检验双侧P=0.0021，支持治疗效应存在异质性。2025年11月10日更新随访中，CPS<1亚组的未分层OS HR仍为1.757（95% CI 1.022–3.006），方向一致；CPS≥5亚组则为0.587（0.476–0.724）。这些更新值属于补表S4的亚组分析，与正文的2024年主要检验分开记录。（补表S3、S4）
3. 严重不良事件与治疗中断增加
安全性分母为至少接受一次治疗的患者：联合组364例，对照组366例。3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率接近，但严重TRAE、因TRAE停用任一研究药物、3级及以上免疫介导不良事件均在联合组较多。“严重”按事件后果分类，与按强度分级的“3级及以上”是不同维度。（正文第6–8页；补充材料第4页、补表S6）
| 安全性指标 | 联合组，n/N（%） | 对照组，n/N（%） |
|---|---|---|
| 3级及以上TRAE | 228/364（62.6） | 216/366（59.0） |
| 严重TRAE | 127/364（34.9） | 88/366（24.0） |
| TRAE导致停用任一研究药物 | 38/364（10.4） | 11/366（3.0） |
| TRAE导致死亡 | 7/364（1.9） | 4/366（1.1） |
| 3级及以上免疫介导不良事件 | 44/364（12.1） | 10/366（2.7） |
3级及以上血小板减少为19.0% vs 28.1%，中性粒细胞减少为12.1% vs 16.4%；贫血则为19.8% vs 12.6%。安全性表现随具体事件而不同。（表3）
4. 双靶点机制与临床观察
PD-L1阻断和TGF-β捕获构成这项研究的生物学依据。作者提出，TGF-β抑制可能改善免疫抑制环境，并促进化疗后的造血恢复；后者用于解释部分血细胞减少事件较少的现象。试验报告的直接证据是临床结局和不良事件，尚缺少把TGF-β通路变化与个体获益相连接的机制数据。（正文第8–9页）
肝转移亚组也值得进一步研究：2024年未分层OS HR为0.494，2025年更新为0.554（95% CI 0.434–0.706）。更新分析中，肝转移有无的交互P=0.0959，亚组间疗效差异未达常用0.05标准。（补图S1；补表S4）
局限与待解问题
- 对照为CAPOX。方案于2021年5月制定，早于中国批准PD-1抑制剂联合化疗；与现行免疫化疗方案的相对疗效、以及额外阻断TGF-β的独立贡献，仍需直接比较。
- CPS<1仅69例，但两个截止日期均呈OS不利方向。低表达人群的选择需要单独验证；CPS≥1且<5的OS区间也较宽。亚组分析涉及多重比较，主终点的固定顺序检验不自动延伸到所有亚组。
- 全部中心位于中国，入组者为ECOG 0–1。其他人群的适用性和生活质量结局还需要更多资料。
- 后续系统治疗比例为31.5% vs 42.6%，其中后续免疫治疗为15.1% vs 23.5%。OS反映整个随访治疗过程，后续治疗差异影响对初始方案贡献的分解。（补表S2）
- 主文表3将联合组表头写为365例，事件百分比、流程图和补表S6对应的安全性分母均为364例。补充材料称对照组4例治疗相关死亡，却列出5个各1例的事件条目，条目与患者的对应关系未说明；上文采用其报告的患者总数。
- 独立研究方案和图形摘要尚未取得；本篇依据12页正文和29页数据补充材料整理。个体患者数据未公开，未独立重算生存模型。
新线索
RELIGHT为PD-L1/TGF-β双靶点方案提供了胃癌Ⅲ期证据，同时显示PD-L1分层会显著改变结果的解释。接下来的核心问题是与PD-1联合化疗的直接比较、低CPS人群的风险来源，以及TGF-β相关标志物能否进一步识别获益者。
原文参考文献中的CheckMate 649、KEYNOTE-859与ORIENT-16是理解一线免疫化疗对照背景的研究；本次仅按本篇参考文献记录，未把这些研究计作已完成全文核读。
图源：Peng等，Journal of Clinical Oncology（2026），DOI。
主图与表格 · 6 张
图1 · PDF 第 5 页
FIG 1. Trial profile. The data cutoff was May 20, 2024. CAPOX, capecitabine and oxaliplatin.
图2 · PDF 第 6 页
FIG 2. Kaplan-Meier plots of overall survival and BICR-assessed progression-free survival. (A) OS in patients with PD-L1 CPS ≥5. (B) OS in the ITT analysis set. (C) BICR-assessed PFS in patients with PD-L1 CPS ≥5. (D) BICR-assessed PFS in the ITT analysis set. The data cutoff was May 20, 2024. The log-rank test and Cox regression models were stratified by PD-L1 expression status (CPS ≥5 v <5; ITT analysis set only), ECOG performance status (0 v 1), and peritoneal metastasis (presence v absence). P values are one-sided and based on the stratified log-rank test. BICR, blinded independent central review; CPS, combined positive score; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; ITT, intention-to-treat; PFS, progression-free survival.
表2 · PDF 第 7 页
TABLE 2. Tumor Responses per Blinded Independent Central Review Outcome Patients with PD-L1 CPS ≥5 ITT Analysis Set Retlirafusp Alfa Plus CAPOX (n 5 246) Placebo Plus CAPOX (n 5 248) Retlirafusp Alfa Plus CAPOX (n 5 365) Placebo Plus CAPOX (n 5 366) Best overall response, No. (%) Complete response 4 (1.6) 1 (0.4) 5 (1.4) 2 (0.5) Partial response 135 (54.9) 80 (32.3) 190 (52.1) 118 (32.2) Stable disease 70 (28.5) 124 (50.0) 115 (31.5) 182 (49.7) Progression disease 19 (7.7) 28 (11.3) 30 (8.2) 41 (11.2) Not evaluable 18 (7.3) 15 (6.0) 25 (6.8) 23 (6.3) Confirmed objective response, % (95% CI) 56.5 (50.1 to 62.8) 32.7 (26.9 to 38.9) 53.4 (48.2 to 58.6) 32.8 (28.0 to 37.9) Difference, % (95% CI) 23.8 (15.1 to 32.0) 20.6 (13.5 to 27.5) Disease control, % (95% CI) 85.0 (79.9 to 89.2) 82.7 (77.4 to 87.2) 84.9 (80.8 to 88.4) 82.5 (78.2 to 86.3) Duration of response, months, median (95% CI) 10.2 (7.7 to 17.6) 5.1 (4.3 to 5.6) 8.5 (7.0 to 13.0) 5.3 (4.5 to 5.8) NOTE. The data cutoff was 20 May, 2024. Abbreviations: CAPOX, capecitabine and oxaliplatin; CPS, combined positive score; ITT, intention-to-treat.
补图S2（第1部分） · PDF 第 21 页
21 Figure S2. Kaplan-Meier plots of overall survival in patients with PD-L1 CPS≥1 to <5 and in patients with PD-L1 CPS <1 22 Data cut-off was 20 May, 2024. Log-rank test and Cox regression models were stratified by ECOG performance status (0 v 1) and peritoneal 23 metastasis (presence v absence). P values are one-sided and based on the stratified log-rank test. CI, confidence interval; CPS, combined positive score; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; ITT, intention-to-treat; PD-L1, programmed death-ligand 1.
补图S2（第2部分） · PDF 第 22 页
21 Figure S2. Kaplan-Meier plots of overall survival in patients with PD-L1 CPS≥1 to <5 and in patients with PD-L1 CPS <1 22 Data cut-off was 20 May, 2024. Log-rank test and Cox regression models were stratified by ECOG performance status (0 v 1) and peritoneal 23 metastasis (presence v absence). P values are one-sided and based on the stratified log-rank test. CI, confidence interval; CPS, combined positive score; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; ITT, intention-to-treat; PD-L1, programmed death-ligand 1.
补表S6 · PDF 第 15 页
15 Table S6. Summary of TRAEs Retlirafusp alfa plus CAPOX (N=364) Placebo plus CAPOX (N=366) TRAEs of any grade 356 (97.8) 360 (98.4) TRAEs of grade ≥3 228 (62.6) 216 (59.0) Serious TRAEs 127 (34.9) 88 (24.0) TRAEs leading to discontinuation of any study medication 38 (10.4) 11 (3.0) Retlirafusp alfa/placebo discontinuation 30 (8.2) 7 (1.9) CAPOX discontinuation 16 (4.4) 6 (1.6) TRAEs leading to death 7 (1.9) 4 (1.1) Data cut-off was 20 May, 2024. TRAE, treatment-related adverse events; CAPOX, capecitabine and oxaliplatin.
完整阅读记录与证据表
文献卡：RELIGHT
- Paper ID：p-0025-art-first-line-retlirafusp-alfa-plus
- 晨会：2026-10-08；接收/分析：2026-10-07。
- Peng等，Journal of Clinical Oncology，在线2026-09-24；DOI 10.1200/JCO-25-02933。早期在线版印刷页1–11，PDF共12页（末页利益披露）；不补造卷期。
- 使用流程：article-read、morning-report、pdf、web-publish。
- 范围：正文12页及Data Supplement 29页；独立Protocol与Graphical Abstract未取得，processing_status=partial。图表25 PNG，清单见figures/README.md；网页选6张。
- 人工核对：pending。未取得或重算患者级数据。
一句话结论
Retlirafusp alfa联合CAPOX较安慰剂联合CAPOX改善HER2阴性晚期胃/胃食管交界部腺癌的总体及CPS≥5人群OS；CPS<1亚组呈不利生存信号，严重不良事件和停药比例增加。
研究问题与背景
Retlirafusp alfa（SHR-1701）为抗PD-L1 IgG4抗体与TGF-βRⅡ胞外结构域构成的双功能融合蛋白。作者据PD-L1免疫抑制与TGF-β相关肿瘤微环境机制开展一线随机试验。临床研究没有分别操纵两个靶点，未直接量化TGF-β阻断的独立疗效贡献。（正文1–2、9）
贡献与比较对象
对照为安慰剂＋CAPOX；实验为retlirafusp alfa＋同一CAPOX。获益范围按ITT、嵌套CPS≥5主要分析集及其他探索性亚组区分。与PD-1抑制剂＋化疗的相对效果未直接比较。
方法与验证
- 中国64中心，先6例开放标签安全性导入，再731例随机双盲。2022-03-11至2024-01-13随机入组；导入6例不叠加至ITT。
- 成人、未经晚期系统治疗、HER2阴性不可切除局部晚期/转移性胃或GEJ腺癌；既往新辅助/辅助治疗后至少6个月复发可入组。ECOG 0–1。完整入排标准另在未取得的Protocol。
- 1∶1区组随机（区组4），按CPS≥5/<5、ECOG 0/1、腹膜转移有/无分层；患者、研究者、中心人员及申办方有关人员盲态，独立数据监察委员会监督。（正文2）
- Retlirafusp alfa 30 mg/kg静脉每3周一次；CAPOX最多6周期：卡培他滨1000 mg/m²每日两次，第1–14天；奥沙利铂130 mg/m²第1天，每3周。Retlirafusp alfa/安慰剂最长2年，直至进展或其他停药条件；在研究者判断下可越过初次影像进展继续。（正文3，仅记录研究方案）
- OS固定顺序先CPS≥5，再ITT；整体单侧α=0.025。计划732例、574例ITT死亡；实际期中CPS≥5死亡242例，ITT361例，Lan–DeMets边界0.0116/0.0047。（正文3）
- BICR/研究者按RECIST 1.1评估；前42周每6周影像，此后每9周。AE按CTCAE5.0分级。中心实验室PD-L1 CPS检测，补充方法未明确抗体克隆；HER2当地IHC0/1+或2+且ISH阴性。MSI/MMR中心NGS。（补充2–4）
- 主截止2024-05-20，中位随访13.6个月；补表S4为2025-11-10更新的未分层OS亚组分析。两个时间点和分层/未分层估计保留各自来源。
核心证据
所有组序均为retlirafusp alfa＋CAPOX vs 安慰剂＋CAPOX。数值按来源记录；区间为95% CI。
| 主张或结果 | 数字、单位、条件 | PDF页序/图表 | 依据与范围 |
|---|---|---|---|
| 入组与分母 | 筛选1219，排除488，随机365/366；给药364/366；CPS≥5 246/248 | 正文5图1、正文3 | 流程图及正文；导入6例另计 |
| CPS≥5 OS获益 | 死亡93/246 vs149/248；16.8（14.7–NR）vs10.4（9.0–12.1）月；分层HR0.53（0.40–0.68），单侧P<0.0001 | 正文4、图2A | 预设主要检验 |
| ITT OS获益 | 死亡153/365 vs208/366；15.8（14.0–16.9）vs11.2（9.4–12.1）月；分层HR0.66（0.53–0.81），单侧P<0.0001 | 正文4、图2B | 按固定顺序检验 |
| CPS≥5 BICR PFS | 7.6 vs5.5月；分层HR0.52（0.42–0.66） | 正文5、图2C | 次要终点 |
| ITT BICR PFS | 7.0 vs5.5月；分层HR0.57（0.48–0.69） | 正文5、图2D | 次要终点 |
| 缓解及持续时间 | CPS≥5 ORR56.5% vs32.7%，差23.8个百分点（15.1–32.0），DoR10.2 vs5.1月；ITT53.4% vs32.8%，差20.6个百分点（13.5–27.5），DoR8.5 vs5.3月 | 正文7表2 | BICR；DoR限缓解者 |
| CPS≥1且<5 OS | n88/78；16.4 vs10.3月；分层HR0.69（0.44–1.07） | 补图S2，第21页 | 探索性；CI跨1 |
| CPS<1 OS | n29/40；死亡20/29 vs18/40；8.1 vs12.8月；分层HR2.22（1.13–4.42） | 补图S2，第22–23页 | 探索性不利信号 |
| CPS分层交互 | 三档CPS交互双侧P=0.0021；表中CPS<1 HR2.259（1.170–4.416） | 补表S3，第9页 | 表的HR与未分层森林图一致，不能替换分层KM估计 |
| 更新OS亚组 | 截止2025-11-10，CPS<1未分层HR1.757（1.022–3.006），死亡26/29 vs35/40；CPS≥5 HR0.587（0.476–0.724） | 补表S4，第10–12页 | 追加随访，非重新随机研究 |
| CPS低表达PFS | CPS1–<5 HR0.50（0.33–0.75）；CPS<1 HR1.39（0.68–2.83） | 补图S4，第27–29页 | 分层BICR PFS |
| 肝转移亚组 | 期中未分层OS HR0.494（0.361–0.670）；更新0.554（0.434–0.706），肝转移有无交互P0.0959 | 补图S1第19页；补表S4第11页 | 探索性，未证实亚组间差异 |
| 研究者评估 | CPS≥5 PFS7.2 vs5.3月，HR0.51；ITT6.9 vs5.5月，HR0.57；ORR58.1% vs41.1%、55.3% vs38.3% | 补表S5第13–14页 | 与BICR分开；表内P值均为nominal |
| ≥3级TRAE | 228/364（62.6%）vs216/366（59.0%） | 正文6、表3、补表S6 | 安全性集 |
| 严重TRAE/停药 | 127/364（34.9%）vs88/366（24.0%）；停任一研究药38/364（10.4%）vs11/366（3.0%） | 补表S6、S7 | 严重性与强度分级不同 |
| 治疗相关死亡 | 7/364（1.9%）vs4/366（1.1%） | 正文6–7、补充4、补表S6 | 按患者总数；死因条目不可直接相加 |
| ≥3级免疫介导AE | 44/364（12.1%）vs10/366（2.7%） | 补充4 | 与全部TRAE分开 |
| 后续系统治疗 | 115/365（31.5%）vs156/366（42.6%）；免疫治疗55（15.1%）vs86（23.5%） | 补表S2，第8页 | 治疗类别可能重叠，不合计为独立人数 |
局限与待解问题
作者明确指出
未用免疫化疗对照；肝转移获益和造血保护机制需要进一步研究；研究全在中国，其他人群适用性有限。（正文9）
AI推断与理由
CPS<1样本小，两个截止日期的OS均呈不利方向；CPS1–<5的OS区间跨1，需保留不确定性。亚组交互和不同阈值比较为探索性，不把各亚组结果视为均经主终点多重性控制。2025更新表≥5/<5交互P0.0530，≥1/<1交互P<0.0001，对应不同分组，不能相互替换。基线MSI未知133/365和136/366，MSI-H仅6/4例，MSI特异结论证据稀少。（表1、补表S4）
严重TRAE及免疫介导AE较多，部分血细胞下降较少，适合分别描述事件谱；原文讨论“未加重毒性”的概括不足以表达全部安全性指标。主表3分母表头、对照死亡条目存在内部差异，详见coverage.md。
研究由恒瑞资助；Wenliang Wang、Hongxia Han披露公司任职，前者另有持股及差旅支持；末页另列Lin Shen顾问及研究资助关系。（正文10、PDF12）
待核对问题与后续阅读
- 独立Protocol和Graphical Abstract尚未取得；补充方法未给出PD-L1抗体克隆，保留缺项。
- 无患者级数据，不独立复算HR、比例风险假设、失访影响或多重性方案执行。
- CheckMate 649、KEYNOTE-859、ORIENT-16等仅按本篇引用记录，未独立全文核读。